铁死亡是一种铁依赖的脂质过氧化大量累积所导致的细胞死亡，与多种疾病的发生发展以及在肿瘤治疗方面密切相关。线粒体是真核生物细胞中最重要的细胞器之一，除了为细胞提供能量外，还参与调控细胞代谢、氧化应激、细胞死亡等多种生理活动，在细胞生、老、病、死等各方面发挥重要作用。那么线粒体是否在铁死亡中发挥作用以及如何发挥作用，这是非常值得探索的科学问题。铁死亡被发现已十年，越来越多的研究表明，线粒体可能在调节铁死亡中发挥了复杂且重要的作用。
年11月25日，中国科学院广州生物医药与健康研究院刘兴国（中国细胞生物学学会细胞器生物学分会委员）团队联合美国得克萨斯大学西南医学中心唐道林团队在LifeMetabolism发表了题为“Mitochondriaasmultifacetedregulatorsofferroptosis”的综述文章（Review）。
本综述系统总结了目前对铁死亡调控机制的认识、线粒体在铁死亡中的调控作用，以及铁死亡与人类疾病的关系，并讨论了线粒体和铁死亡领域的挑战和未来需要解决的科学问题。（图1）
图1.线粒体和铁死亡关系紧密
众所周知，线粒体是细胞的“能量工厂”，通过氧化磷酸化为细胞提供ATP。同时，它也是“细胞自杀武器仓库”，参与多种细胞死亡类型中，包括细胞凋亡、焦亡、坏死和铁死亡（图2）。
图2.线粒体参与多种细胞死亡
铁死亡是由Dr.BrentRStockwell于年发现，是一种铁依赖性的脂质过氧化大量累积所导致的细胞死亡类型。目前，对于铁死亡机制的研究已有突破性进展，主要包括脂质代谢的调控机制、铁代谢的调控机制以及细胞抗氧化调控机制等方面（图3）。
铁死亡主要是由特定膜脂上的多不饱和脂肪酸（PUFA）发生过氧化所导致，ACSL4和LPCAT3是合成膜脂PUFA重要的酶。铁、脂氧合酶（LOXs）和细胞色素P氧化还原酶（POR）都可能诱导膜脂PUFA过氧化，从而引发铁死亡。铁结合在转铁蛋白（TF）上，通过转铁蛋白受体（TFR1）进入细胞，铁也可以通过二价金属离子转运蛋白（DMT1）进入细胞，通过铁泵蛋白（FPN）排出细胞。铁在线粒体中被用来合成血红素和铁硫簇。多余的铁储存在铁蛋白中。铁蛋白可由NCOA4介导进入溶酶体，将铁从铁蛋白中释放出来，这一过程被称为铁蛋白自噬。铁蛋白的De-O-GlcNAcylation通过增加铁蛋白与NCOA4之间的相互作用促进铁蛋白自噬，从而积累胞质内不稳定铁池。细胞铁稳态可以通过IRP/IRE系统调控，NRF2可调控谷胱甘肽（GSH）代谢和铁代谢相关基因的表达。目前主要发现四条抵抗铁死亡的调控通路：systemXc-/GSH/GPX4通路；FSP1/CoQ/NAD(P)H通路；GCH1/BH4/BH2通路；DHODH/CoQ通路。
图3.铁死亡的主要调控机制
铁死亡的发生与活性氧产生和抗氧化防御的失衡有关，也与一些细胞器的多种调控信号紊乱有关。铁死亡时线粒体形态发生变化，包括线粒体收缩，嵴增大和外膜破裂等。异常线粒体动力学和功能障碍增加了细胞铁死亡易感性，线粒体也有独特的防御机制来抵抗铁死亡的氧化损伤。本综述主要从四个方面（线粒体能量代谢、铁代谢、脂代谢以及线粒体DNA）来总结线粒体在铁死亡中起的重要作用（图4）。
一方面，线粒体可促进细胞铁死亡。线粒体是ROS的主要来源，大量ROS累积使细胞易发生铁死亡。此外，线粒体谷氨酰胺分解可促进氨基酸饥饿引发的铁死亡。线粒体在细胞铁代谢中起着核心作用，高浓度的铁使线粒体成为诱发铁死亡的理想场所。早期研究表明，线粒体DNA缺失的癌细胞系与线粒体DNA野生型细胞对铁死亡同样敏感，而发生线粒体自噬从而消耗线粒体的细胞仍能发生铁死亡。因此，线粒体是否驱动铁死亡仍有争议。
另一方面，线粒体可抵抗细胞铁死亡。脂肪酸β氧化主要发生在线粒体中，β-氧化通过减少PUFAs的积累从而抑制脂质过氧化。此外，在GPX4失活的条件下，线粒体DHODH可以通过抑制脂质过氧化来保护细胞避免铁死亡。一些蛋白质，如NFS1和FXN，参与Fe-S簇合成，也有抵抗铁死亡的作用。线粒体DNA缺失和随后的线粒体功能障碍可增加线粒体DNA缺失病人肝细胞在铁过载条件下的铁死亡敏感性，以及线粒体DNA应激也通过激活cGAS-STING1途径触发自噬依赖的铁死亡。因此，功能完整的线粒体有助于细胞抵抗铁死亡。
图4.线粒体在铁死亡中的作用
铁死亡的发现有助于解释很多人类疾病发生发展的病理机制，包括退行性疾病、心脏、肝脏、肾脏等器官的缺血再灌注损伤以及一些炎症反应等等。另一方面，铁死亡诱导剂可非常有效杀死多种肿瘤细胞，有望成为一些癌症的潜在治疗方法（图5）。
图5：铁死亡与人类疾病
刘兴国，中国科学院广州生物医药与健康研究院研究员，LifeMetabolism编委，中国细胞生物学学会细胞器生物学分会委员。获得国家杰青，国家重点研发项目首席科学家,树兰医学青年奖。任亚洲线粒体学会常务理事，中国生物物理学会常务理事。年以来以通讯作者发表CellMetabolism（2篇）、NatureMetabolism等研究论文28篇（2篇IF30，21篇IF9）。论文3篇获得F推荐，6篇为封面故事。
研究方向：
1，细胞器与代谢调控干细胞命运
2，线粒体相关疾病与退行性疾病的病理与治疗
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